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Después de pasar tres largos años en la cárcel reformándose, Cruella de Vil (Glenn Close), la malvada villana obsesionada con los abrigos de piel de dálmata, es puesta en libertad. Afortunadamente para los perritos del mundo, Cruella dice haber cambiado, y de hecho eso es lo que le parece a todos los de alrededor: Se siente una mujer renovada, la piel animal ya no es su obsesión, ahora no sólo siente un gran cariño por las mascotas, sino que además quiere convertirse en la nueva protectora de los animales.

Sin embargo, esta peligrosa adicción sólo permanecía dormida, porque cuando conoce a una pequeña perrita dálmata sin manchas, Cruella de Vil vuelve a enloquecer, y no tarda en volver a sus antiguas actividades. Ahora, aliándose con un diseñador de moda sin escrúpulos llamado Jean-Pierre Le Pelt (Gérard Depardieu), Cruela de Vil diseña un ambicioso y malvado plan para vengarse de esos dálmatas que tanto daño le causaron en el pasado. Blanquita, la causante de la vuelta a la locura de Cruella, será uno de los animales encargados de pararle los pies.