Después de ser recompensados por capturar los 625 experimentos -permitiéndoles escoger en qué lugar de la galaxia quieren residir-, Lilo, Stitch, Pleakley, y Jumba se ven pronto involucrados en problemas al descubrir que el malvado Doctor Hamsterviel, ha escapado de prisión y obligado a Jumba a crear a Leroy, una malvada criatura con una insaciable sed de destrucción.

Cuando el Doctor Hamsterviel comience a clonar a Leroy, con la esperanza de crear una poderosa arma con la que controlar el universo, Lilo, Stitch y el resto de sus amigos tendrán que unirse para conquistar y derrotar a unos poderosos enemigos.